Überarbeitung von CAPA für eine modernere (und effizientere) Herangehensweise


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In unserem Unternehmen und bei unseren Kunden werden immer mehr Implementierungen in Bezug auf verschiedene Normen und Vorschriften vorgenommen, die für Produkte hilfreich sind, die in mehreren Zulassungsbereichen vermarktet werden. Bei dem eindrucksvollen technischen Fortschritt ist es nur natürlich, dass Unternehmen allmählich Produkte entwickeln, die mehrere Bereiche abdecken und sogar mehrere Vorschriften einhalten. Ein nicht allzu weit hergeholtes Beispiel ist ein Produkt mit therapiebegleitender Diagnose über eine Softwareplattform, die die Krankheit ermittelt. Diese wird dann mit einer personalisierten Rezeptur eines Stammzellen-Allotransplantats behandelt, die ein Arzneimittelliefersystem nutzt, um eine genau abgestimmte Dosis an einen bestimmten Ort zu bringen. Danach wird alles über eine Gesundheitserhaltungs-App auf einem Mobilgerät überwacht. In diesem Szenario ist ein CAPA/Qualitätssystem unabdingbar, das alle Bereiche dieser plattformübergreifenden Therapie abdecken kann und mindestens vier Vorschriften/Normen (Medizingeräte, HCT/Ps, biologische Präparate, GAMP usw.) berücksichtigen muss.

Somit stellt sich dann die Frage, welche Norm/Vorschrift Sie für Ihr CAPA-system anwenden und wie Sie alle anderen abdecken? Die Antwort ist differenziert, doch generell sollte ISO 13485 Abschnitt 8 und 21 CFR 820.100 für Medizingeräte berücksichtigt und alle anderen "je nach Bedarf sicherheitshalber" angewendet werden. In diesem Dokument wird 21 CFR 820.100 als Basis für das CAPA-System herangezogen, dann mit ISO 13485 abgestimmt und schließlich durch einen hocheffizienten Prozess aus bewährten Vorgehensweisen ergänzt.

Es ist sehr wichtig, Vorschrift 820.100 aufgrund ihrer Detailgenauigkeit und der genauen Beschreibung des Prozesses als Ausgangspunkt festzulegen, wie in Abschnitt 520.100 beschrieben. Interessanterweise nutzen die meisten CAPA-Systeme, die ich kenne, einschließlich der für nichtmedizinische Geräte, tatsächlich diese Vorschriften als Basis ihrer Systeme. Später komme ich noch genauer darauf zurück.Es ist sehr wichtig, Vorschrift 820.100 aufgrund ihrer Detailgenauigkeit und der genauen Beschreibung des Prozesses als Ausgangspunkt festzulegen, wie in Abschnitt 520.100 beschrieben. Interessanterweise nutzen die meisten CAPA-Systeme, die ich kenne, einschließlich der für nichtmedizinische Geräte, tatsächlich diese Vorschriften als Basis ihrer Systeme. Später komme ich noch genauer darauf zurück. 


Vorschriften und Beschränkungen

Der CAPA-Prozess wird generell durch die Vorschriften und Normen für unsere Branche beschränkt. Bis heute stellt die FDA mehr 483-Beobachtungen für CAPA-Mängel aus als für alle anderen Kategorien. Die FDA-Vorschrift 21CFR820.100 fordert die folgenden Elemente der Reihe nach (frei wiedergegeben):

  • Untersuchen der eigentlichen Ursache
  • Erkennen der Maßnahme zur Korrektur/Vorbeugung des Auftretens und wiederholten Auftretens sowie Anwenden einer Korrekturmaßnahme nach Bedarf
  • Prüfen/Bewerten, ob die Korrektur-/Vorbeugungsmaßnahme effektiv ist
  • Implementieren der Lösung über dokumentierte Prozesse und Verfahrensanweisungen
  • Verteilen der Informationen an die betroffenen Mitarbeiter
  • Bereitstellen für die Managementbewertung und Dokumentation
  • Dokument

Wir verwenden daher diese Elemente und diesen Prozess als Grundlage für die Erstellung unseres CAPA-Systems. Da wir die Einhaltung der Vorschriften in anderen Regionen sicherstellen möchten, sollten wir uns auch die andere am häufigsten angewendete Vorschrift ansehen, nämlich ISO 13485, die in etwa so lautet:

  • Ermitteln der Ursache
  • Bewerten der erforderlichen Maßnahme zur Verhinderung des Auftretens bzw. erneuten Auftretens
  • Planen/Dokumentieren der zu implementierenden Maßnahme
  • Prüfen, ob die Maßnahme die Anforderungen erfüllt
  • Überprüfen der Wirksamkeit und schließlich
  • Dokument

Bevor wir die Bedeutung der einzelnen Schritte genauer analysieren und unser neues System erstellen, müssen wir einige Hinweise zu den Definitionen der Begriffe in der FDA-Vorschrift und der ISO-Norm geben. Die Begriffe

Stellen Sie sich einen Produktionsbereich vor, bei dem ein Techniker einen Raum betritt und sieht, dass ein Reagenztank an einem offenen Ventil ausläuft. Eine Korrektur wäre es, das Auslaufen sofort abzustellen, also das offene Ventil zu schließen. Dies ist eine sofortige Maßnahme und geht oft dem Beginn eines CAPA-Prozesses voraus (Sie würden nicht warten wollen, während das Reagenz weiter ausläuft). Nach dem Initiieren eines CAPA-Prozesses wäre eine Korrekturmaßnahme das Anbringen eines Schlosses oder Sensors, um zu verhindern/darauf hinzuweisen, dass das Ventil offen ist. Bei einer Vorbeugungsmaßnahme würde ein Schloss/Sensor an den anderen Tanks angebracht werden, auch wenn bei diesen Tanks (noch) keine Lecks aufgetreten sind.

Unklar ist auch der Unterschied zwischen Prüfung und Validierung. . Auch hier veranschaulicht das Beispiel des Tanklecks den Unterschied. Nach der Einführung von Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen kann die Wirksamkeit der vorgeschlagenen Lösung auf zwei Arten ermittelt werden: zum einen durch die Durchführung einer gründlichen/vollständigen Prüfung der Lösung in einem kleinen Versuch vor der Produktionsphase oder mit einem nicht verwendeten Tank und zum anderen anhand einer statistischen Validierung am aktiven Tank und Prozess.

Daher wird eine Prüfung in kleinerem Rahmen vorgenommen und ein Offline-Test mit einer normalerweise gründlichen Überprüfung der Funktionalität durchgeführt. Eine Validierung impliziert dagegen Tests des aktiven Prozesses, wobei ein statistischer Ansatz gewählt wird, um die Zuverlässigkeit der wichtigsten Parameter sicherzustellen. Die FDA schreibt übrigens nicht eine der beiden Methoden zwingend vor, sondern Sie müssen Ihren Ansatz entsprechend dem vorliegenden Szenario begründen.

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Analysieren der Bedeutung

Wir müssen zwei CAPA-Prozesse verstehen: FDA 820.100 und ISO 13485 Abschnitt 8. Wir müssen beide Prozesse klar aufeinander abstimmen. Dazu müssen wir die Bedeutung der beiden Prozesse zunächst analysieren, um zu verstehen, wie wir sie kombinieren können. Beginnen wir mit der FDA-Vorschrift (wiederum frei umschrieben):

  • Untersuchung – FDA erwartet von Ihnen, dass Sie die "Wurzel des Übels" oder die eigentliche Ursache finden. Da die Ursache nicht immer so offensichtlich ist wie das offene Ventil im obigen Beispiel, gibt es einige gute Tools zur Unterstützung dieses Vorgangs. Diese können hier nicht genauer ausgeführt werden, beziehen sich jedoch kurz gesagt auf die 5-Why-Methode, die Fehlerbaumanalyse, Ist/Ist-Nicht-Analyse usw. Beachten Sie, dass "Ablenkungsmanöver" verwirrend sein können und multivariate Probleme die eigentliche Ursache möglicherweise verschleiern. Letztlich muss die eigentliche Ursache ALLE beobachteten Tatsachen erklären.
  • Erkennen von Maßnahmen zur Korrektur oder Vorbeugung – Die FDA erwartet von Ihnen, dass Sie eine Lösung zur Behebung der eigentlichen Ursache vorschlagen. Die wichtigsten Begriffe sind "vorschlagen" (noch NICHT implementieren) und "Behebung" (das Problem MUSS gelöst werden). Es ist übrigens völlig gerechtfertigt, zu diesem Zeitpunkt mehrere Lösungen vorzuschlagen.
  • Prüfen/Validieren der Wirksamkeit (der Unterschied zwischen Prüfen und Validieren wurde oben erklärt), bevor die ausgewählte Lösung implementiert wird. Laut FDA müssen Sie sicherstellen, dass Ihre Lösung das Problem tatsächlich behebt und keine unbeabsichtigten Konsequenzen auftreten.
  • Implementieren der Lösung. Sobald die vorgeschlagene Lösung geprüft oder validiert wurde, kann sie nun tatsächlich implementiert werden. Die FDA erwartet von Ihnen, dass Sie die ersten drei Schritte ausführen, BEVOR Sie die Lösung tatsächlich implementieren.
  • Verteilen. Im Zuge der Implementierung müssen Sie sicherstellen, dass die entsprechenden Funktionen über die Lösung informiert werden, um zu gewährleisten, dass Bewertungen der Wirkung und Sicherheitsüberprüfungen durchgeführt werden.
  • Bereitstellen für die Managementbewertung. Die Geschäftsleitung (Führungsebene) MUSS benachrichtigt und auf den CAPA-Prozess und die Lösungen/Implementierungen aufmerksam gemacht werden.
  • Dokumentieren – Dieser Schritt ist selbstverständlich und muss nicht näher erläutert werden.

Analysieren wir nun die ISO-Norm (ebenfalls frei umschrieben):

  • Ermitteln der Ursache. Der gleiche Vorgang wie bei dem FDA-Prozess. Finden Sie die "Wurzel des Übels".
  • Evaluieren der Maßnahme zur Verhinderung des Auftretens bzw. erneuten Auftretens. Wie bei der FDA: Schlagen Sie Lösungen vor.
  • Planen/Dokumentieren der zu implementierenden Maßnahme – Etwas anders, die Norm verlangt einen Plan, der geprüft und dann implementiert wird.
  • Prüfen. Beachten Sie, dass die Norm nicht zwischen Prüfen und Validieren unterscheidet.
  • Überprüfen der Wirksamkeit. So ähnlich wie die Vorschrift, doch die Managementbewertung wird nicht erwähnt. Eine Prüfung der Wirksamkeit (ob das Problem behoben wurde) muss durchgeführt werden.
  • Dokumentieren. Wie bei der FDA-Vorschrift.

Abstimmung.

Norm und Vorschrift haben glücklicherweise ähnliche Ansätze, wodurch ein modernes CAPA-System beiden gerecht werden kann. Im Allgemeinen ist es am besten, mit der FDA-Vorschrift zu beginnen, weil sie etwas verbindlicher ist als die Norm. Sichern Sie sich auf jeden Fall dadurch ab, dass Sie die Einhaltung der Norm "sicherstellen". Bleiben noch die folgenden Schritte, die beides abdecken:

  • Untersuchen der eigentlichen Ursache
  • Erkennen der Maßnahme zur Korrektur/Vorbeugung des Auftretens und wiederholten Auftretens sowie Anwenden einer Korrekturmaßnahme nach Bedarf
  • Prüfen/Bewerten, ob die Korrektur-/Vorbeugungsmaßnahme effektiv ist
  • Implementieren der Lösung über dokumentierte Prozesse und Verfahrensanweisungen
  • Verteilen der Informationen an die betroffenen Mitarbeiter
  • Bereitstellen für die Managementbewertung und Dokumentation
  • Dokument

Basierend auf den oben genannten aufeinander abgestimmten Schritten würde der CAPA-Prozess in etwa folgendermaßen aussehen:

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Großartig. Wir haben nun einen CAPA-Prozess, der sowohl die Vorschrift als auch die Norm erfüllt. Doch zeigt er auch Wirkung und ist die Leistung hoch? Noch nicht.

Effizienz

Da wir nun die Unterschiede zwischen der Vorschrift und der Norm aufeinander abgestimmt haben, fragt es sich, wie wir am besten ein effizientes, höchst wirksames CAPA-System erstellen. Schließlich ist ein konformes System nicht unbedingt ein gut funktionierendes und kann tatsächlich das Gegenteil sein. Versagen durch CAPA kann vorkommen, wenn alle Qualitätsereignisse/-probleme gleich behandelt werden (Bemühungen laufen ins Leere). Hier ist ein risikobasierter Ansatz die beste Lösung. Er priorisiert die Bemühungen zu den Problemen, die am meisten Aufmerksamkeit benötigen. Es ist ganz einfach: Wenn jedes Problem, das in den CAPA-Prozess läuft, mit gleicher Wichtigkeit behandelt wird, kommt das System schnell zum Stillstand und wichtige Probleme werden übersehen (weil sie nicht sichtbar sind). Im Wesentlichen priorisiert ein risikobasierter Ansatz für Ihren CAPA-Prozess die wichtigen Probleme. Für mich ist der beste Ansatz die Anwendung einer Gateway-Bewertung schon bald nach der Einrichtung des CAPA-Prozesses, um zu ermitteln, wie groß ein Problem sein muss, um berücksichtigt zu werden. Dieser Ansatz ist übrigens im CAPA-Modul von MasterControl enthalten. Die verbesserten Schritte im Prozess sehen dann folgendermaßen aus:

  • Durchführen einer risikobasierten Bewertung zu Beginn. Ermitteln, ob eine offizielle Untersuchung als CAPA-Prozess vorgenommen werden soll.
  • Untersuchen der eigentlichen Ursache
  • Erkennen/Bewerten von Maßnahmen, die zur Korrektur/Vorbeugung benötigt werden. Gehen Sie dabei jedoch wie bei einer Planungsübung vor.
  • Prüfen/Validieren der Wirksamkeit
  • Implementieren Sie die Lösung, doch überprüfen Sie die Wirksamkeit.
  • Verteilen
  • Bereitstellen für die Managementbewertung und Dokumentation
  • Dokument

Und so sieht der Prozessablauf aus:

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Durch Implementieren eines risikobasierten Gateways bald nach der Entdeckung und nach Angabe der ersten Informationen kann eine genaue Risikoeinschätzung vorgenommen werden, die den Schweregrad und die Dringlichkeit des Problems ermittelt sowie den Maßnahmenplan und ob ein MDR oder Rückruf initiiert werden muss. Beachten Sie, dass die Risikoeinschätzung aktualisiert werden muss, falls im Lauf der Untersuchung der eigentlichen Ursache zusätzliche oder andere Informationen zur Verfügung stehen.

Obwohl wir dem Prozess mit dem Sortieren nach Priorität einen weiteren Schritt hinzugefügt haben, können wir uns nun auf die Qualitätsprobleme konzentrieren, die am dringendsten sind. Sie werden sogar feststellen, dass eine erhebliche Anzahl von Problemen, die anfänglich im Prozess auftauchen, niemals wirklich zu einer CAPA führen. Nun fragen Sie sich vielleicht, was dann aus den Nicht-CAPAs wird. Ganz einfach: Sie werden ohne offizielle CAPA-Untersuchung dokumentiert und behoben.

Beispiel

Sehen wir uns das Beispiel des Produktionstanks noch einmal in zwei verschiedenen Szenarien an. Beim ersten befindet sich der Tank in der Produktionskette und enthält eine ätzende Lösung, die zur Sterilisierung des Geräts benötigt wird und schnell auf den Boden läuft. Wenn Sie nun eine risikobasierte Bewertung vornehmen, ist die Sicherheit des Endbenutzers und der Produktionsmitarbeiter eventuell gefährdet und die Wahrscheinlich des Auftretens sehr hoch. Daher ist das Risiko auch hoch. Ich nehme an, dass einige Leser nun argumentieren, dass es sich hier nicht um eine CAPA handelt. 

In einem anderen Szenario befindet sich der Tank in einem abgelegenen Bereich und es tritt nur tröpfchenweise ein nicht steriles Reinigungsmittel aus Seife aus, das früher zur Spülung verwendet wurde. Das Sicherheitsrisiko für den Endbenutzer und die Produktionsmitarbeiter ist minimal. Die Wahrscheinlichkeit, dass der Tank trockenläuft, ist gering. Daher ist das Risiko insgesamt sehr gering. Ist hier eine offizielle CAPA-Untersuchung gerechtfertigt? Wohl kaum. Stattdessen wird das Problem mit geringer Risikoeinschätzung dokumentiert und an die Technikabteilung zur Reparatur und Behebung weitergeleitet.

Abschluss

Wenn Sie dem klassischen Pareto-Prinzip folgen, sollte für ca. 80 % der Qualitätsereignisse, die in das System gelangen, das Risiko als gering bewertet und das Problem nach einer ersten Gateway-Risikoeinschätzung behoben werden. Die restlichen 20 % bergen tatsächlich ein höheres Risiko und die eigentliche Ursache sollte daher offiziell untersucht werden (und den gesamten CAPA-Prozess durchlaufen). Denken Sie darüber nach, wie es Ihr CAPA-System ändern und wertvolle Ressourcen freisetzen könnte, wenn nur die Qualitätsereignisse untersucht werden, die wirklich wichtig sind.


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Peter Knauer ist ein Partner der Quality Compliance Consulting (QCC) von MasterControl. Er ist Mitbegründer und geschäftsführender Partner von Sage BioPartners, einer Beratungsfirma, die sich auf Zulassungen, Compliance und CMC für Medizingeräte, Arzneimittel und Kombiprodukte spezialisiert hat. Sie erreichen Peter Knauer unter pknauer@mastercontrol.com or peter.knauer@sagebiopartners.com