Klinische Studien für Medizinprodukte – Was ist anders als bei Arzneimittelprüfungen?



Brandy Chittester, Director of Clinical Monitoring Services, IMARC Research, Inc.
Bei klinischen Studien denken die meisten Menschen wohl automatisch an Arzneimittelprüfungen.  Klinische Studien werden in mehrere Phasen aufgeteilt, z.B. eine “Phase-II-Studie zur Prüfung eines neuen Arzneimittels” oder eine “placebokontrollierte, randomisierte klinische Phase-III-Studie”.  Klinische Studien für Medizinprodukte weisen zwar zahlreiche Ähnlichkeiten mit Arzneimittelprüfungen auf. Jedoch gibt es zwangsläufig auch einige Unterschiede in Bezug auf Studiendesign und Durchführung.  Zudem sind für bestimmte Medizinprodukte gar keine klinischen Studien erforderlich! 


Klassifizierung von klinischen Studien

Neue Arzneimittel werden sorgfältig in mehreren Phasen geprüft, von einer kleinen Anzahl gesunder Testpersonen (Phase I) bis zu großen Patientenpopulationen mit der für die Behandlung indizierten Erkrankung (Phase III).  Selbst geringfügige Änderungen an der chemischen Zusammensetzung eines neuen Arzneimittels können zu unerwarteten (sowohl positiven als auch unerwünschten) Nebenwirkungen führen, die in einer kontrollierten Umgebung untersucht werden müssen.  Studien der Phase I beginnen oft mit weniger als 50 Testpersonen; in Phase-III-Studien können es mehrere Tausend werden.  Zur Feststellung seltener Nebenwirkungen, einschließlich Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, ist eine Untersuchung an großen Patientenpopulationen unbedingt erforderlich.
Bei Medizinprodukten – insbesondere solchen, die operativ implantiert werden müssen – wäre eine Implantation bei gesunden Testpersonen hingegen nicht angemessen.  Stattdessen werden Medizinprodukte ggf. zunächst an einer kleineren “Pilotpopulation” mit der betreffenden Erkrankung geprüft, bevor die größere “Schlüsselpopulation” in die Studien einbezogen wird.  Um die Sicherheit und Wirksamkeit von Medizinprodukten nachzuweisen, ist in vielen Fällen nur eine Prüfung an insgesamt ein- bis zweihundert Testpersonen – statt wie bei einer Arzneimittelprüfung an mehreren Tausend – erforderlich.

Sowohl bei Arzneimitteln als auch bei Medizinprodukten müssen nach der Zulassung oft Langzeitdaten erhoben werden.  Bei Arzneimittelprüfungen wird dies als Phase IV bezeichnet, bei Medizinprodukten als „Studie nach Zulassung“.  Tabelle 1 zeigt die Klassifizierung klinischer Studien im Überblick.

Tabelle 1. Klassifizierung von klinischen Studien


Arzneimittel

Medizinprodukte
 

Phase I:

       Prüfung der Sicherheit und Verträglichkeit

       Gesunde Freiwillige (20–100 Testpersonen)

       Ermittlung der Dosierung und schwerer Nebenwirkungen

Pilotphase:

       Kleinere Population mit der betreffenden Erkrankung (10–30 Testpersonen)

       Vorbereitende Ermittlung von Sicherheits- und Leistungsdaten

Phase II:

       Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit

       Kleine Population mit der betreffenden Erkrankung (50–200 Testpersonen)

       Bestätigung der Dosierung und schwerer Nebenwirkungen


Schlüsselphase:

       Größere Population mit der betreffenden Erkrankung (150–300 Testpersonen)

       Ermittlung der Wirksamkeit und schwerer Nebenwirkungen

Phase III:

       Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit

       Große Population mit der betreffenden Erkrankung (Hunderte bis Tausende von Testpersonen)

       Ermittlung von Arzneimittel-Wechselwirkungen und  geringfügigen Nebenwirkungen


Studie  nach Zulassung:

·       Erhebung von Langzeitdaten und unerwünschten Nebenwirkungen

Phase IV:

·       Studie nach Zulassung

·       Erhebung von Langzeitdaten und unerwünschten Nebenwirkungen


 

Studiendesign

Bei klinischen Studien erfolgt oft eine Randomisierung, um die Objektivität der Behandlungsergebnisse zu gewährleisten.  Bei der Randomisierung werden Testpersonen nach dem Zufallsprinzip entweder einer Behandlungs- oder einer Kontrollgruppe zugewiesen. Dadurch wird sichergestellt, dass die Prüfer keinen Einfluss auf die Einteilung nehmen und beispielsweise nur diejenigen Testpersonen, bei denen am ehesten mit einem positiven Ergebnis zu rechnen ist, der Behandlungsgruppe zuweisen.  Bei den Kontrollsubstanzen handelt es sich häufig um bereits zugelassene Arzneimittel oder Medizinprodukte. Auf diese Weise kann das neue Produkt mit aktuellen Therapien verglichen werden. 
 

Bei vielen Arzneimittelprüfungen wird – abhängig von der zu prüfenden Behandlung – statt der aktuellen Therapie ein Placebo als Kontrollsubstanz verwendet.  Bei Studien zu Medizinprodukten wäre die Verwendung eines Placebos in vielen Fällen unethisch oder gar unmöglich!  Beispielsweise wäre es nicht möglich, Teilnehmern an einer Studie zu einer Hüftprothese ein Placebo zu verabreichen oder sie einer Scheinoperation zu unterziehen, statt das kranke Gelenk zu behandeln. 
Oft sind im Studiendesignauch sogenannte “blinde” oder “doppelblinde” Kontrollen vorgesehen.  Bei einer blinden Studie wissen die Teilnehmer nicht, welcher Behandlungsgruppe sie zugewiesen sind; bei einer doppelblinden Studie wissen es weder die Teilnehmer noch der zuständige Prüfarzt.  Neue Arzneimittel werden häufig in doppelblinden Studien geprüft.  Bei Prüfungen zu Medizinprodukten ist eine blinde oder doppelblinde Kontrolle hingegen – von wenigen Ausnahmen abgesehen – kaum möglich.  Die Gründe dafür liegen auf der Hand.

Klinische Studien müssen eine Messung der Leistung bzw. Wirksamkeit eines neuen Produkts ermöglichen.  Bei Arzneimittelprüfungen werden im Rahmen der Nachbeobachtung standardmäßig Blutdruck- und Pulsmessungen, EKGs usw. durchgeführt, um die Wirkung des Arzneimittels auf den Körper zu überprüfen.  Bei Studien zu Medizinprodukten lässt sich die Leistung des betreffenden Produkts hingegen durch Bildgebungsverfahren präzise visualisieren.  Zumeist wird zumindest eine Bildgebungsmodalität verwendet, damit der Auftraggeber der Studie das Produkt sehen und sich von seinem ordnungsgemäßen Funktionieren überzeugen kann.Tabelle 2 zeigt einige Ähnlichkeiten und Unterschiede im Studiendesign klinischer Prüfungen im Überblick.
 
 

Tabelle 2.  Studiendesign für neue Arzneimittel und Medizinprodukte.




Klinische Studien für neue Arzneimittel

Klinische Studien für Medizinprodukte

Randomisierung ist gängig

Häufig ohne Randomisierung

Kontrollgruppe

Große Populationen
Verwendung von Placebos

Ggf. Vergleich mit bereits zugelassenen Therapien

Kontrollgruppe

Kleine Populationen

Placebos selten verwendet

Ggf. Vergleich mit bereits zugelassenen Therapien

“Blinde” Kontrollen möglich

“Blinde” Kontrollen schwierig

Schwierig zu visualisieren

Visualisierung als gängige Methode
 

Anforderungen an klinische Studien

Zur Prüfung neuer Arzneimittel ist immer eine klinische Studie erforderlich.  Geringfügige Änderungen an der Zusammensetzung eines Arzneimittels können zu unerwarteten Auswirkungen führen.  Zur Prüfung neuer Medizinprodukte ist hingegen nicht unbedingt in jedem Fall eine klinische Studie erforderlich. Entschieden wird dies anhand einer Risikobewertung.  So gelten etwa Zungenspatel und Heftpflaster als Medizinprodukte.  Von beiden geht ein sehr geringes Risiko für menschliche Testpersonen aus; eine klinische Prüfung ist daher nicht erforderlich.  Ein beschichteter Stent oder ein neuer Werkstoff für eine Hüftprothese hingegen bedeuten ein höheres Risiko; u. U. wird daher eine klinische Prüfung erforderlich.  Entsprechend werden Medizinprodukte in unterschiedliche Risikoklassen unterteilt. Diese reichen von Klasse I (keine methodischen Risiken, geringer Invasivitätsgrad) bis Klasse III (hohes Gefahrenpotenzial).  Medizinprodukte der Klasse III müssen vor der Zulassung auf jeden Fall einer klinischen Prüfung unterzogen werden. Das gilt ebenfalls für einige Medizinprodukte der Klasse II.   In Tabelle 3 wird dies im Überblick dargestellt.

Tabelle 3. Klassifizierung von Medizinprodukten



Klasse

Klasse I

Klasse II

Klasse III

Beispiele

Zungenspatel

Schulterprothese

Beschichteter Stent

Klinische Studie?

Nein

MÖGLICHERWEISE

Ja

 
Für die Prüfung von Arzneimitteln und Medizinprodukten gelten zu großen Teilen die gleichen regulatorischen Auflagen: die Pflicht zur elektronischen Dokumentation, Einwilligung nach erfolgter Aufklärung, finanzielle Transparenz und Genehmigung durch eine institutionelle Prüfungskommission (21 CFR Parts 11, 50, 54 und 56).  Auch in Bezug auf die spezifischen Regelungen für Arzneimittel und Medizinprodukte (21 CFR 312 bzw. 21 CFR 812) bestehen zahlreiche Ähnlichkeiten.  Natürlich gibt es auch einige Unterschiede, die vor allem in vier Kategorien fallen: Vereinbarungen, Meldung unerwünschter Ereignisse, Schulung und Kostenerstattung.  Detaillierte Informationen zu diesem Thema entnehmen Sie bitte unserem White Paper. 

Insgesamt lässt sich festhalten, dass sich klinische Prüfungen für Arzneimittel und Medizinprodukteim Hinblick auf Struktur und Studiendesign unterscheiden.   Auch bezüglich der regulatorischen Rahmenbestimmungen zur Durchführung klinischer Studien gilt es eine Reihe von Detailunterschieden zu beachten.  Die Kenntnis dieser Unterschiede und Entwicklung von Strategien zur Einhaltung der jeweils geltenden Vorschriften ist für klinische Forscher unabdingbar.  Eine Überblicksdarstellung der wichtigsten Gemeinsamkeiten und Unterschiede finden Sie in unserer Infografik.

Brandy Chittester ist Director of Clinical Monitoring Services bei IMARC Research, Inc.  IMARC ist ein Auftragsforschungsinstitut für Medizinprodukte, das sich auf Dienstleistungen in den Bereichen Überwachung, Prüfung, Schulung und Beratung spezialisiert hat.  Neben führenden Rollen in der klinischen Überwachung hat Brandy Chittester bereits für zahlreiche Auftraggeber und Studienzentren Schulungen zu den Themen "Gute klinische Praxis" (Good Clinical Practices) und Compliance mit den Vorschriften der zuständigen US-Bundesbehörde FDA geleitet.  Sie sprach mit Sandra Maddock, CEO und President von IMARC, über die Unterschiede und Gemeinsamkeiten zwischen Studien für Arzneimittel und Medizinprodukte in der Region Cleveland und wird ihre Erkenntnisse auf der diesjährigen Global Conference der Association for Clinical Research Professionals (ACRP) präsentieren. Sie ist zu erreichen unter bchittester@imarcresearch.com.






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