Évolution des essais cliniques pour dispositifs médicaux (partie 1)


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Avec des discussions très médiatisées telles que celles relatées dans le documentaire Netflix intituléThe Bleeding Edge,qui a porté l'attention sur les réglementations du secteur, il est désormais temps d'examiner de plus près les normes régissant les essais cliniques de dispositifs médicaux.

Un nouveau livre blanc intitulé Évolution des essais cliniques pour dispositifs médicaux : historique et avenir, écrit par David R. Dills, expert en réglementation et en conformité, examine de manière approfondie l'état de la réglementation en matière de dispositifs et les défis inhérents aux essais cliniques associés. Cet article (en deux parties) s'intéresse à certaines conclusions du livre blanc, notamment liées aux réglementations qui affectent la recherche clinique, au développement et à l'approbation des dispositifs médicaux, à certaines différences entre les essais cliniques sur les dispositifs et les médicaments et à leurs procédures d'approbation uniques, aux défis posés par les essais cliniques, ainsi qu'aux attentes réglementaires.

Réglementation clinique en vigueur concernant les dispositifs médicaux

Les dispositifs médicaux fonctionnent de manière physique, contrairement aux médicaments, qui interagissent chimiquement ou biologiquement, et sont par conséquent réglementés différemment. De même, les essais cliniques menés pour déterminer l'innocuité et l'efficacité des dispositifs médicaux sont uniques. Les procédures réglementaires liées aux essais sur les dispositifs et médicaments pour les produits commercialisés aux États-Unis sont distinctes, car le développement de dispositifs médicaux diffère de celui de médicaments. Les demandes réglementaires pour les dispositifs envoyées à une branche différente de la FDA américaine sont plus nombreuses que celles relatives à des médicaments (les demandes pour dispositifs sont envoyées au CBER, ou Center for Biologics Evaluation and Research, tandis que les demandes pour médicaments sont envoyées au CDER, ou Center for Drug Evaluation and Research). Elles sont également soumises à un ensemble de réglementations différentes.

Bien que les réglementations régissant la conduite d'essais cliniques pour dispositifs médicaux varient d'une région à l'autre, les pratiques généralement acceptées pour l'approbation d'un dispositif sont désormais codifiées par la norme ISO 14155. La norme ISO 14155 fournit les lignes directrices nécessaires à la conduite des enquêtes cliniques sur les dispositifs médicaux et stipule que les promoteurs des essais sont responsables de la mise en œuvre d'un programme de gestion des risques, de la classification des événements indésirables et du suivi de l'évaluation de la sécurité applicable aux recherches cliniques des dispositifs étudiés. Il est à noter que l’amendement le plus récent à la norme inclut une modification du titre lui-même, ISO 14155:2011 : Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains -- Bonnes pratiques cliniques. L’inclusion des bonnes pratiques dans le titre témoigne de l’intersection des exigences en matière d’investigation des dispositifs médicaux avec les directives E6 de la Conférence internationale sur l’harmonisation (ICH), qui définissent les attentes et les responsabilités de tous les participants aux essais cliniques.

Comparer les réglementations des dispositifs et médicaments

Les procédures relatives aux dispositifs médicaux et aux médicaments varient de manière parfois subtile, parfois plus drastique.

  • Les dispositifs ne doivent pas faire l’objet d’une recherche aussi minutieuse que les médicaments s’ils démontrent une innocuité et une efficacité suffisantes lors des études de confirmation qui étayent les demandes d’approbation pré-commercialisation. Les essais cliniques pour dispositifs médicaux peuvent même ne pas être nécessaires, en fonction de la classe (niveau de risque) du dispositif.
  • Les essais cliniques sur les dispositifs médicaux se concentrent sur le développement de prototypes, tandis que les essais sur médicaments accordent plus d’attention à la réponse aux dosages.
  • Étant donné que les dispositifs sont approuvés via le processus de demande pré-commercialisation, une seule étude de confirmation suffit généralement.
  • Dans les études cliniques portant sur des dispositifs, la nécessité de disposer de données à long terme est généralement satisfaite par une étude post-approbation (par opposition aux études sur les médicaments, où les études post-commercialisation sont généralement considérées comme la phase IV d'un processus d'essais approfondi).
  • Des essais supplémentaires ne sont pas toujours nécessaires lorsque de nouvelles itérations de dispositifs médicaux sont conçues. Des modifications mineures peuvent être apportées à un dispositif dans le but d'améliorer la sécurité, la fiabilité ou d'autres aspects. Lorsque des améliorations sont apportées pour de telles raisons, elles peuvent ne pas nécessiter une approbation réglementaire préalable si d'autres tests (par exemple, sur un cobaye) sont suffisants pour confirmer la conformité.
  • Lorsqu'un essai clinique est nécessaire pour un dispositif médical, il peut être possible de tirer des preuves de sources autres que des études cliniques bien contrôlées (comme des analyses de dossier réalisées par des experts qualifiés, des études et essais sans contrôles, des études partiellement contrôlées, etc.).

Défis liés aux essais cliniques pour dispositifs médicaux

Les essais cliniques pour dispositifs doivent permettre de répondre à quatre préoccupations majeures, dont les applications ne sont pas comparables à celles des essais pour médicaments.

  1. Problèmes inhérents à la conception d'essais pour dispositifs médicaux: la conception de tout essai clinique est une entreprise complexe, mais les dispositifs médicaux apportent des défis supplémentaires. Dans la plupart des études, l'usage de placebos ou la réalisation d'essais à double insu n'est pas possible. Il ne serait pas éthique, par exemple, de procéder à une arthroplastie de la hanche chez un patient en bonne santé ou d’effectuer une opération inutile sur un patient en attente d'intervention réelle. Il peut également y avoir des problèmes relatifs aux méthodologies non normalisées, aux variations de phase dans le développement clinique, ou d'autres problèmes sans conséquence dans le cadre des essais sur médicaments. De plus, les essais sur dispositifs nécessitent probablement au moins un type de modalité d'imagerie permettant au sponsor de voir l'appareil pour vérifier s'il fonctionne correctement.
  2. La plupart des dispositifs sont utilisés par les professionnels de la santé, et pas seulement par les patients.: en termes de fonctionnement, un dispositif médical a généralement deux utilisateurs : le professionnel de la santé qui s'en sert et le patient traité. La sûreté et l’efficacité d'un appareil facilitent l’obtention d’un résultat clinique, association des compétences de l'utilisateur à la qualité d'interaction du patient. Cela n'est pas le cas des médicaments, dont l’efficacité et la sécurité sont déterminées uniquement par ses effet sur le patient. Le défi posé par un dispositif médical rend d'autant plus importante la formation du principal utilisateur en termes de mise en œuvre en tant que composant central des performances cliniques.
  3. Incapacité à effectuer un essai anonyme (préjugés et autres obstacles): si un examinateur clinique est conjointement responsable du traitement et de l'évaluation des performances, l'étude peut aisément être compromise en raison de potentiels préjugés. Pour éviter une telle situation, les évaluations anonymes doivent toujours être privilégiées lorsque cela est possible.
  4. Limites liées à la conception des essais comparatifs: les considérations éthiques, entre autres problèmes, peuvent exclure les essais cliniques comparatifs. Pour évaluer correctement les résultats, l'utilisation de contrôles historiques ou de patients en tant que contrôles propres (avant et après la chirurgie, le cas échéant) peut être nécessaire.

On peut supposer que ces défis sont considérés par les organisations de dispositifs médicaux comme des contraintes pour leurs essais cliniques. Cependant, dans de nombreux cas, ils sont vus comme bénéfiques. Ces circonstances uniques aboutissent souvent à un processus d'autorisation ou d'approbation réglementaire des dispositifs médicaux beaucoup plus souple que celui des médicaments.

Répondre aux attentes de conception des agences de réglementation

Les directives les plus complètes pour la conception d’une étude conforme aux attentes réglementaires se trouvent dans le document Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices (Considérations relatives à la conception d'examens cliniques pivots pour les dispositifs médicaux) de la FDA, où « examens cliniques pivots » se rapportent aux étapes de développement durant lesquelles l'efficacité et la sureté d'un dispositif sont évaluées. Bien que ces instructions ne doivent pas être considérées comme des meilleures pratiques en matière de conception d’études cliniques, elles développent une série de principes de conception qui répondent aux attentes de la FDA en matière de données cliniques pré-commercialisation. Bien qu’il soit orienté vers la conception d’examens cliniques en faveur des PMA, ce guide fournit des informations utiles aux promoteurs menant des études cliniques dans le but d'accompagner les certifications De Novo (désignation automatique de classe III) et 510 (k) (applicable aux dispositifs considérés comme substantiellement similaires à d’autres déjà sur le marché).

Chaque section du guide décrit les problèmes pratiques et les obstacles potentiels courants affectant la conception d’études cliniques, ainsi que les implications potentielles pour la sureté et l'efficacité d'un dispositif. Les instructions approfondissent chacun des aspects suivants de la conception d'études cliniques :

  • Le cadre réglementaire adapté au niveau de preuve et à la conception d'études ;
  • Les types de dispositifs médicaux (divisés en deux grandes catégories : diagnostiques et thérapeutiques/esthétiques) ;
  • L'importance des études exploratoires dans la conception pivot d'études ;
  • Certains principes liés à la conception d'études cliniques (considérations générales, directives pour les objectifs, recommandations de sélection sujet/site, etc.) ;
  • Les études portant sur les résultats cliniques (et facteurs de conception pertinents tels que les sources et la minimisation des préjugés) ;
  • Les études de performances des diagnostiques et les facteurs critiques qui affectent leur conception (en particulier, l’importance de l'utilisation prévue du dispositif, l'échantillon approprié et l'atténuation de sources de préjugés spécifiques) ;
  • Le maintien de la qualité des études cliniques (avec techniques et plans fournis pour aider à maintenir le niveau de preuve) ;
  • Le plan de recherche (protocole détaillé pour la conception, la réalisation et l'analyse de l'étude clinique).

Conception adaptative

En 2015, la FDA a invité des sponsors à envisager d'adopter une méthodologie de conception d'étude destinée à augmenter leurs chances de réussite et à réduire les ressources nécessaires. Ce modèle de conception adaptative décrit les utilisations appropriées des conceptions d'essais cliniques de dispositifs médicaux permettant de mettre en œuvre les modifications planifiées (sur la base des données accumulées) tout en maintenant l'intégrité et la validité des études.

En plus de fournir des exemples d'intégration correcte des conceptions adaptatives aux essais, le guide Adaptive Designs for Medical Device Clinical Studies (Conception adaptative pour les études cliniques sur les dispositifs médicaux) revient sur certains des avantages liés. Ils incluent une meilleure compréhension des avantages et des risques liés aux appareils, une rentabilité et une efficacité accrues, ainsi que des transitions plus marquées entre l'analyse pré-commercialisation et le suivi post-commercialisation. La formalisation des consignes en 2016 par la FDA indique que les conceptions adaptatives peuvent constituer un moyen essentiel de relever certains des défis associés au respect des exigences liées aux données et études cliniques. Ces obligations font souvent partie des aspects les plus fastidieux et coûteux de l’enregistrement des dispositifs.

À suivre …

La prochaine partie de cette série explorera les problèmes de cohérence des données réglementaires dans les essais cliniques de dispositifs médicaux, les adaptations organisationnelles à l'évolution du paysage clinique et les derniers développements pertinents, tels que le programme d'études de faisabilité (EFS).

Dans l’intervalle, vous pouvez examiner de plus près l’environnement réglementaire des dispositifs médicaux et la trajectoire ambitieuse des essais de dispositifs en téléchargeant le livre blanc intitulé The Evolution of Medical Device Clinical Trials: Their Background and a Look Toward the Future.”  



James Jardineest spécialiste en marketing et communication chez MasterControl Inc. Titulaire d’une licence en journalisme de l’université d’Utah, il s’intéresse aux sciences de la vie et aux problèmes de réglementation depuis plus de dix ans.