Désormais, la qualité n’est plus assurée uniquement par des tests, comme c’était le cas autrefois. Avec seulement un médicament commercialisé sur dix produits (1), les entreprises pharmaceutiques sont de plus en plus désireuses d’adopter de nouvelles mesures pour assurer la qualité et gérer les risques. Le Quality by Design (QbD) est un sujet fortement d’actualité dans le secteur des sciences de la vie mais, au vu du nombre croissant de fabricants qui la mettent en place, ses avantages ne font plus aucun doute.

Selon un article du magazine PharmTech sur le Quality by Designnbsp: «nbsple problème des tests en aval du processus de production est qu’ils permettent uniquement de détecter et de retirer des produits de qualité insuffisante et n’empêchent pas leur création. Les médicaments devenant de plus en plus complexes, il est crucial que la qualité soit intégrée aux produits dès leur conception pour assurer la sécurité du patient.nbsp

Des organismes de règlementation comme la FDA cherchent à proposer une définition commune des concepts clés, de la terminologie et des attentes en lien avec le Quality By Design que l’industrie pharmaceutique cherche à mettre en place. Cet article reprend la définition actuelle du Quality by Design et ses principales caractéristiques.

Définition du Quality by Design

Définir le concept de qualité dans l’industrie pharmaceutique est essentiel à son incorporation dans la conception et le développement des médicaments. Toutefois, comme pour la majorité des termes du secteur, il peut être difficile d’obtenir un consensus. D’une manière générale, un produit est de qualité s’il répond aux critères scientifiques appropriés et aux objectifs de performance du processus. Les produits d’un même lot ainsi que les lots entre eux ne doivent pas ou très peu différer (3). Dans le cadre de l’industrie pharmaceutique, l’ICH Q8 définit la qualité comme la viabilité d’une substance ou d’un produit médicamenteux à être utilisé comme prévu (4). Janet Woodcock, directrice du Centre de recherche et d'évaluation des médicaments, propose une définition similaire mais plus nuancéenbsp: un médicament de bonne qualité ne doit pas être contaminé et doit procurer au patient les bénéfices thérapeutiques indiqués sur l’étiquette (5).

Contrairement aux méthodes empiriques traditionnellement utilisées dans le développement et la fabrication d’un produit, le Quality by Design est une approche scientifique et fondée sur les risques. Il vise à intégrer la qualité dès les premières étapes de conception d‘un produit pour éviter toute défaillance d’apparaître et mieux y remédier le cas échéant (6). Beaucoup d’entreprises interprètent différemment la notion de Quality by Design mais la plupart s’accordent sur le fait qu’il s’agit de comprendre et de contrôler tous les aspects du processus de fabrication, qui font partie des propriétés essentielles de qualité d’un médicament (appelé Design Space (espace de conception)(4)). Le Quality by Design permet de créer des produits plus sûrs et plus efficaces mais aussi d’être plus flexibles par rapport aux normes appliquées dans le Design Space. Tout cela se traduit par une réduction des coûts pour les fabricants.

Ces définitions mettent toutes l’accent sur la création d’un produit final sûr et efficace pour les patients, ce qui bénéficie à la fois aux entreprises pharmaceutiques et aux consommateurs. Par rapport au Quality by Design, les fabricants de médicaments ne se posent pas la question du pourquoi, mais plutôt celle du comment.

5 éléments clés

Connaître la théorie et les avantages qui se cachent derrière le concept de QbD est essentiel à sa mise en place. Pour allier la théorie à la pratique, l’ICH Q8 ainsi que d’autres initiatives de recherche nous procurent un socle solide pour commencer sa mise en œuvre. Voici les éléments clés d’un programme Quality by Design(9)nbsp:

1. Un profil qualité cible du produit (Quality Target Product Profile, QTPP)nbsp: identifier les attributs qualité critiques (Critical Quality Attributes, CQA) d’un produit médicamenteux. Il s’agit d’un résumé qui reprend les caractéristiques de qualité que doit avoir un produit fini. Il peut comprendre un formulaire sur le dosage, les différentes voies d’administration, la force du dosage... Il doit spécifier les critères de qualité du médicament (stérilité, pureté, stabilité, distribution du produit...). Les CQA sont les attributs physiques, chimiques, biologiques ou microbiologiques d’un produit fini, dans leurs limites acceptables, qui ont des conséquences sur la qualité du produit souhaité et doivent donc être pris en compte pour établir le développement des processus et du produit. Ces propriétés peuvent être identifiées dans le profil du produit ou grâce à des connaissances préalables.
2. Propriétés essentielles des matières premières (Critical Material Attributes, CMA)nbsp: compréhension et conception du produit et identification des CMA.Le Quality by Design a d’abord mis l’accent sur la conception,la compréhension et le contrôle des processus mais ces trois derniers aspects sont tout aussi importants pour le produit,puisqu’ils permettent de déterminer si celui-ci peut répondre aux besoins des patients et rester performant tout au long de sa durée de vie. Les propriétés essentielles, physiques, chimiques, biologiques ou microbiologiques, des matières premières (dans leurs limites, plage et distribution acceptables) doivent donc également être prises en compte.
3. Design Spacenbsp: compréhension et conception des processus et identification des paramètres critiques du procédé (Critical process Parameters, CPP) et des principes communs aux CMA, CPP et CQA.Les CPP du processus de développement ont une influence considérable sur l’apparence, la pureté et la production d’un médicament et doivent donc être contrôlés avant et pendant la production. Tous ces éléments constituent le Design Space, défini par l’ICH Q8 comme suitnbsp: «nbspl’association multidimensionnelle et les interactions entre des variables d’entrée et des paramètres de processus dont la capacité à assurer la qualité a été prouvée.nbsp» Le Design Space proposé par un organisme est sujet à un examen réglementaire et doit être approuvé. Cependant, une fois cela fait, toute modification intervenant dans ce Design Space n’est plus sujette à aucune notification réglementaire supplémentaire, ce qui constitue un avantage incontestable du Quality by Design.
4. La stratégie de contrôlenbsp: spécifications des substances, des excipients ainsi que du médicament lui-même et contrôle de chaque étape du processus de fabrication.Toutes les connaissances acquises grâce aux éléments précédents débouchent sur la mise en place d’une stratégie de contrôle qui a pour but d’identifier toutes les sources de variabilité présentes dans les matières premières, spécifications du produit, opérations et processus de production, et de décider de l’aptitude à l’emploi du produit fini.
5. Capacités des processus et amélioration continuenbsp:Cela consiste à mesurer la variabilité des processus de fabrication soumis à un contrôle statistique. Un processus doit être stable au point que toute variabilité dans les critères d’acceptabilité puisse être considérée comme aléatoire ou attribuable à une variabilité inhérente ou fortuite («nbspcause courantenbsp»). Dans un processus de développement sans QbD, les variations sont la plupart du temps découvertes pendant la production commerciale. Cette composante du QbD permet de détecter plus tôt et de réduire les causes courantes, ainsi que de soigneusement réajuster le processus pour obtenir des résultats de plus en plus proches de ceux ciblés.

L’avenir du Quality by Design

Le Quality by Design nécessitant des ressources considérables (en temps, en argent, en main d'œuvre, en expertise...), il a d’abord été mis en place au sein de grandes entreprises pharmaceutiques (10). Il devient toutefois de plus en plus populaire auprès des sociétés de toutes les tailles, tournées vers l’avenir. En effet, les connaissances, technologies et outils nécessaires sont de plus en plus largement établis et accessibles. Malgré les efforts qui ont déjà été menés pour mieux comprendre le concept de qualité dans l’industrie pharmaceutique, il reste encore beaucoup à faire dans le domaine du QbD, selon Janet Woodcock.

Un article du site Pharmaceutical Online reprend les propos de J. Woodcocknbsp: «nbspla qualité d’un produit pharmaceutique est déjà définie depuis longtempsnbsp: il s’agit de son aptitude à l’emploi (11). Un produit doit procurer les bienfaits inscrits sur sa notice et ne doit pas être contaminé. Il nous manque cependant un élémentnbsp: la qualité de la production. Et c’est sur cela que nous nous concentrons réellement. Aujourd’hui, beaucoup d’entreprises du secteur proposent des produits de qualité en jetant et en gaspillant plus de 35nbsp% de ce qui est produit. Cela n’est pas étranger à la qualité de la fabrication. Nous avons longuement étudié la question et ce en toute transparencenbsp: quels indicateurs devrions-nous utiliser pour mesurer la qualité de nos processus de fabricationnbsp?nbsp»

Nous savons cependant que la FDA, l’EMA et d’autres organismes de réglementation sont en faveur d’une approche fondée sur les risques et de l’intégration des principes du QbD dans le développement et la production des médicaments. Le QbD et ses différents aspects sont abordés en détail dans les Quality Guidance (directives sur la qualité) Q8 à Q11 de l’ICH. Même s’il reste des questions sans réponse, le Quality by Design est encore là pour longtemps.

Références

1. The High Price of Failed Clinical Trials: Time to Rethink The Model https://www.clinicalleader.com/doc/the-high-price-of-failed-clinical-trials-time-to-rethink-the-model-0001Consulté le 18 octobre 2017.
2. QbD: Improving Pharmaceutical Development and Manufacturing Workflows to Deliver Better Patient Outcomes http://www.pharmtech.com/qbd-improving-pharmaceutical-development-and-manufacturing-workflows-deliver-better-patient-outcomesConsulté le 25 octobre 2017.
3. Quality by Design Part 1: You Can’t Design Something You Don’t Understand https://www.mastercontrol.com/gxp-lifeline/quality-by-design-part-1-you-can't-design-something-you-don't-understandConsulté le 19 octobre 2017.
4. ICH Q8 (R2) https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ucm073507.pdfConsulté le 16 octobre 2017.
5. The concept of pharmaceutical quality, Janet Woodcock, American Pharmaceutical Review, 2004.
6. Juran’s Quality Handbook, Joseph Juran and A. Blanton Godfrey, McGraw Hill, 1999.
7. Active Pharmaceutical Ingredients: Development, Manufacturing, and Regulation, Second Edition, Stanley Nusim, Taylor & Francis Group, 2010.
8. Final Report from the FDA-EMA pilot program for the parallel assessment of quality-by-design elements of marketing applications https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Manufacturing/ucm552716.htmConsulté le 23 octobre 2017.
9. Understanding Pharmaceutical Quality by Design https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4070262/Consulté le 16 octobre 2017.
10. Is Quality by Design Just for Big Pharma? https://www.mastercontrol.com/gxp-lifeline/quality-by-design-just-for-big-pharma. Accessed October 23, 2017.
11. Janet Woodcock’s Quality Agenda at CDER https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/janet-woodcock-s-quality-agenda-at-cder-0001. Accessed October 23, 2017.