Was ist „Quality by Design“ in der Pharmazie?


2017-bl-what-is-pharma-quality-page-imageEs scheint, als gehöre „Quality by Test“ schon bald der Vergangenheit an, und das aus einem guten Grund. Nur eines von zehn Arzneimitteln kommt tatsächlich auf den Markt (1). So ist es kein Wunder, dass Pharmaunternehmen immer angestrengter nach Maßnahmen für die Qualitätssicherung und Risikoverwaltung suchen. „Quality by Design“ (QbD) ist auch weiterhin ein wichtiges Thema in der Branche der Biowissenschaften und wie die weite Verbreitung von QbD in der Herstellung beweist, stehen die Vorteile außer Frage.

„Das Hauptproblem bei der Qualitätsanalyse im Prozess ist, dass Produkte, die die Normen nicht erfüllen, erst spät erkannt und entfernt werden – es wird nicht von vornherein verhindert, dass sie überhaupt hergestellt werden“, wird in einem aktuellen PharmTech-Artikel bezüglich pharmazeutischer QbD erläutert (2). „Da Pharmazeutika immer komplexer werden, ist es wichtiger denn je, dass Qualität von Anfang an in die Produkte integriert wird, um die Patientensicherheit zu gewährleisten.“

Während in der Pharmabranche die Einführung von QbD gefördert wird, müssen Aufsichtsbehörden wie die FDA in den USA ein gemeinsames Verständnis der wichtigsten Konzepte, der Terminologie und der Erwartungen ermöglichen. Dieser Artikel befasst sich mit dem aktuellen Verständnis von QbD in der Pharmazie und den wichtigsten Elementen.

QbD in der Pharmazie – Definition

Die Definition der pharmazeutischen Qualität ist der erste Schritt bei der Einbindung in die Gestaltung und Entwicklung von Arzneimitteln. Wie bei den meisten Branchenbegriffen kann es schwierig sein, einen Konsens zu erzielen. Qualität im Allgemeinen kann folgendermaßen definiert werden: Produkte, die wissenschaftlich abgeleitete Produkt- und Prozessleistungsziele erfüllen, wobei die Abweichungen innerhalb einer Charge und von Charge zu Charge gering sind (3). Speziell für die Pharmabranche definiert ICH Q8 Qualität als die Eignung eines Wirkstoffs oder Arzneimittels für den beabsichtigten Gebrauch (4). Die Direktorin des „Center for Drug Evaluation and Research“ (CDER), Janet Woodcock, bietet eine ähnliche, noch differenziertere Definition: ein hochwertiges Arzneimittel, das frei von Kontaminationen ist und Verbrauchern den zugesicherten therapeutischen Nutzen erbringt (5).

Im Gegensatz zu den empirisch basierten Methoden, die bei traditionellen Produktentwicklungs- und Herstellungsmethoden verwendet werden, handelt es sich bei QbD um einen wissenschaftlichen, risikobasierten Ansatz, der sich darauf fokussiert, Qualität von Anfang an in ein Produkt zu integrieren, um Qualitätsstörungen von vornherein zu vermeiden und diese bei Auftreten schneller zu beheben (6). Viele Unternehmen praktizieren unterschiedliche Interpretationen und Variationen von QbD (7), aber die meisten können sich darauf einigen, dass alle Aspekte des Herstellungsprozesses vollständig verstanden und kontrolliert werden müssen, da sie für die kritischen Qualitätsmerkmale eines Arzneimittels (insgesamt als Design Space (4) bezeichnet) ausschlaggebend sind. Neben einem sichereren und effektiveren Produkt bietet QbD mehr regulatorische Flexibilität in Bezug auf den Design Space, was sich in direkten Kostenvorteilen für die Hersteller niederschlägt.

Gemeinsam ist diesen Definitionen der Fokus auf das Erzielen eines zuverlässig sicheren und effektiven Endprodukts, um bessere Ergebnisse für die Patienten zu ermöglichen und sowohl Verbrauchern als auch Pharmaunternehmen offensichtliche Vorteile zu bieten. Daher ist die Frage der Arzneimittelhersteller bezüglich QbD nicht so sehr warum, sondern wie.

5 Schlüsselelemente

Die Kenntnis der Theorie und des Nutzens des QbD-Konzepts ist ein entscheidender Schritt bei der Umsetzung. Um die Lücke zwischen Theorie und Praxis zu schließen, haben ICH Q8 zusammen mit anderen Forschungsinitiativen einen soliden Ausgangspunkt für die Umsetzung geschaffen. Unten finden Sie die wichtigsten Elemente eines QbD-Programms (9):

  1. Qualitätsziel-Produktprofil (QZPP): Identifizieren Sie die kritischen Qualitätsattribute (CQAs für Englisch „Critical Quality Attributes“) des Arzneimittels. Beim QZPP handelt es sich um eine Zusammenfassung der insgesamt angestrebten Qualitätsmerkmale des Endarzneimittels, einschließlich Darreichungsform, Verabreichungssystemen, Dosierungsstärke usw. Es muss die für das Produkt ermittelten Qualitätskriterien für Arzneimittel (z. B. Sterilität, Reinheit, Stabilität und Arzneimittelfreisetzung) berücksichtigen. CQAs sind die Attribute des fertigen Arzneimittels (oder der Ausgabestoffe), wie z. B. physikalische, chemische, biologische oder mikrobiologische Eigenschaften oder Eigenschaften und deren akzeptable Grenzwerte, Bereiche oder Verteilungen, die die gewünschte Produktqualität beeinflussen und zur Bestimmung des Produkts und zur Prozessentwicklung verwendet werden sollten. Sie können aus dem QZPP oder aus anderen Quellen stammen, beispielsweise aus Vorwissen.
  2. Critical Material Attributes (CMA): Produktdesign und -verständnis einschließlich Identifizierung von CMAs. QbD konzentriert sich historisch auf Prozess Design, Verständnis und Kontrolle, aber ebendiese Aspekte des Produkt sind ebenso wichtig, da durch sie letztendlich bestimmt wird, ob das Produkt Patientenbedürfnisse erfüllen kann und die Leistungsfähigkeit während der gesamten Haltbarkeitsdauer gewährleistet ist. Daher müssen Eingangsmaterialien auch berücksichtigt werden, indem ihre kritischen Attribute (und akzeptablen Grenzwerte, Bereiche oder Verteilungen) einschließlich physikalischer, chemischer, biologischer oder mikrobiologischer Eigenschaften oder Merkmale festgelegt werden.
  3. White Paper
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  4. Design Space: Prozessdesign und -verständnis, einschließlich der Identifizierung kritischer Prozessparameter (CPPs für Englisch „Critical Process Parameters“) und eines gründlichen Verständnisses der Scale-Up-Prinzipien, wobei CMAs und CPPs mit CQAs verbunden werden. Wie der Name bereits vermuten lässt,handelt es sich bei CPPs um die Elemente des Entwicklungsprozesses, die das Erscheinungsbild, die Reinheit, die Erträge usw. des endgültigen Arzneimittels erheblich beeinflussen und vor und/oder während der Produktion überwacht werden müssen. Zusammen bildet dies den Design-Raum, der von ICH Q8 definiert wird als „die mehrdimensionale Kombination und Interaktion von Eingabevariablen und Prozessparametern, die demonstriert wurden, um die Qualität zu gewährleisten“. Der Design Space wird vom Antragsteller vorgeschlagen und unterliegt der behördlichen Prüfung und Genehmigung. Nach der Genehmigung unterliegen Änderungen innerhalb des Design Space jedoch nicht der Benachrichtigung an die Regulierungsbehörde. Dabei handelt es sich um einen offensichtlichen und enormen Vorteil der QbD-Implementierung.
  5. Kontrollstrategie: Spezifikationen für Wirkstoffsubstanz(en), Hilfsstoff(e) und Arzneimittel sowie Kontrollen für jeden Schritt des Herstellungsprozesses. Das Wissen, das durch die oben genannten QbD-Aktivitäten erzielt wird, führt zur Etablierung einer Kontrollstrategie. Ziel dabei ist es, mögliche Quellen für Abweichungen bei Eingabematerialien, Produktspezifikationen, Einheitenvorgängen oder Produktionsprozessen zu identifizieren und zu kontrollieren sowie letztendlich das Endprodukt auf die Zweckmäßigkeit zu testen und zu qualifizieren.
  6. Prozessfähigkeit und kontinuierliche Verbesserung. Mit der Prozessfähigkeit wird die Variabilität eines Herstellungsprozesses gemessen, der sich im Zustand der statistischen Kontrolle befindet – wenn der Prozess also so stabil ist, dass alle Abweichungen in der Ausgabe bezüglich der Akzeptanzkriterien als beliebig und als zufällige oder inhärente Variabilität angesehen werden können („häufige Ursache“). Während in einem Entwicklungsprozess ohne QbD wahrscheinlicher Abweichungen während der kommerziellen Produktion entdeckt werden, ermöglicht dieses QbD-Element die frühzeitige Erkennung und Abschwächung häufiger Ursachen sowie eine kontinuierliche Feinabstimmung und Umleitung des Prozesses, um Ergebnisse konsistenter und genauer zu erreichen, die immer näher am Zielwert liegen. 

Die Zukunft von QbD

Da für die Umsetzung von QbD in der Pharmazie beträchtliche Ressourcen (Zeit, Geld, Personal, Fachwissen usw.) erforderlich sind, gewann sie zunächst eher bei großen Pharmaunternehmen (10) an Bedeutung. QbD ist nun jedoch bei vorausschauenden Unternehmen jeder Größe auf dem Vormarsch, zumal sich das erforderliche Wissen, die Technologie und die Werkzeuge etablieren und allgemein verfügbar sind. Trotz der bisherigen Bemühungen von Janet Woodcock und anderen zum Verbessern unseres Verständnisses der pharmazeutischen Qualität, glaubt sie, dass es im Bereich QbD noch viel zu tun gibt.

„Eigentlich haben wir schon vor langer Zeit die Qualität eines Arzneimittels definiert: seine Gebrauchstauglichkeit“, so Janet Woodcock in einem pharmazeutischen Onlineartikel (11). „Es erfüllt die beschriebenen Eigenschaften und ist nicht kontaminiert. Doch der andere Aspekt ist: Was ist Qualität in der Herstellung? Und genau darauf konzentrierten wir uns. Im Moment bietet ein Großteil der Branche Qualitätsprodukte, indem bis zu 35 Prozent der hergestellten Waren entsorgt, also verschwendet, werden – unserer Meinung nach hat das nichts mit hochwertiger Herstellung zu tun. Wir haben diese Frage in einem sehr offenen Prozess ausführlich in der Industrie untersucht: „Welche Kennzahlen könnten wir verwenden, um die Qualität Ihrer Herstellungsprozesse zu messen?“

Was wir jedoch wissen, ist, dass die FDA, die EMA und andere wichtige Aufsichtsbehörden einen risikobasierten Ansatz und die Einbeziehung von QbD-Prinzipien in die Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln unterstützen. QbD wird auch in den neuesten ICH Quality Guidance-Dokumenten Q8 bis Q11 ausführlich behandelt, die jeweils verschiedene Aspekte des Konzepts abdecken. Während einige Fragen also zunächst bestehen bleiben, ist jedoch klar, dass QbD kein vorübergehendes Phänomen ist.

Referenzen

  1. Der hohe Preis gescheiterter klinischer Studien: Zeit, das Modell zu überdenken https://www.clinicalleader.com/doc/the-high-price-of-failed-clinical-trials-time-to-rethink-the-model-0001. Aufgerufen am 18. Oktober 2017.
  2. QbD: Verbesserung der pharmazeutischen Entwicklungs- und Herstellungsabläufe für bessere Patientenergebnisse http://www.pharmtech.com/qbd-improving-pharmaceutical-development-and-manufacturing-workflows-deliver-better-patient-outcomes. Aufgerufen am 25. Oktober 2017.
  3. „Quality by Design“ Teil 1: Sie können etwas, das Sie nicht verstehen, nicht entwickeln https://www.mastercontrol.com/gxp-lifeline/quality-by-design-part-1-you-can't-design-something-you-don't-understand. Aufgerufen am 19. Oktober 2017.
  4. ICH Q8 (R2) https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ucm073507.pdf. Aufgerufen am 16. Oktober 2017.
  5. Das Konzept pharmazeutischer Qualität, Janet Woodcock, American Pharmaceutical Review, 2004.
  6. Juran’s Quality Handbook, Joseph Juran und A. Blanton Godfrey, McGraw Hill, 1999.
  7. Aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe: Entwicklung, Herstellung und Regulierung, zweite Ausgabe, Stanley Nusim, Taylor & Francis Group, 2010.
  8. Abschlussbericht aus dem FDA-EMA-Pilotprogramm zur parallelen Bewertung von „Quality by Design“-Elementen bei Marketinganwendungen https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Manufacturing/ucm552716.htm. Aufgerufen am 23. Oktober 2017.
  9. Verständnis für „Quality by Design“ in der Pharmazie https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4070262/. Aufgerufen am 16. Oktober 2017.
  10. Ist „Quality by Design“ nur für große Pharmakonzerne geeignet? https://www.mastercontrol.com/gxp-lifeline/quality-by-design-just-for-big-pharma. Aufgerufen am 23. Oktober 2017.
  11. Qualitätsagenda von Janet Woodcock beim CDER https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/janet-woodcock-s-quality-agenda-at-cder-0001. Aufgerufen am 23. Oktober 2017.


Beth Pedersen ist Content Marketing Specialist im MasterControl-Hauptsitz in Salt Lake City, Utah. Ihre Erfahrung im Bereich technischer und Marketingredaktion im Enterprise-Software-Umfeld umfasst Tätigkeiten für Microsoft, Novell, NetIQ, SUSE und Attachmate. Sie hat einen Bachelor-Abschluss in Life Sciences Communication von der University of Wisconsin-Madison und einen Master-Abschluss in Digital Design and Communication von der IT University of Copenhagen.