5 wichtige Fragen zu Qualitätsvereinbarungen


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Was ist eine Qualitätsvereinbarung und was sollte darin enthalten sein?

Ein Qualitätsvereinbarung ist ein umfassender schriftlicher Vertrag zwischen Parteien, die an der Auftragsfertigung von Arzneimitteln beteiligt sind. In der Vereinbarung werden die Fertigungsaktivitäten der Parteien hinsichtlich der Erfüllung der CGMP definiert. Allgemein sollte in der Qualitätsvereinbarung klar angegeben werden, welche Partei – der Eigentümer, das Vertragswerk oder beide – die jeweiligen CGMP-Aktivitäten ausführen. (Leitfaden der U.S. Food and Drug Administration [FDA] „Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements“, 2016.)

Eine Qualitätsvereinbarung ist ein Dokument, in dem spezifische Qualitätsvorgaben für ein Projekt festgelegt werden, und welche Partei für die Umsetzung dieser Vorgaben verantwortlich ist. Der Detailgrad kann je nach Entwicklungsphase des Projekts variieren.

Wann immer ein Auftragnehmer – vom Vertragshersteller (CMO) bis zum Testlabor – beauftragt wird, sollte eine Qualitätsvereinbarung abgeschlossen werden. Die Qualitätsvereinbarung sollte auf alle Aspekte eines Projekts eingehen, welche die Identität, Qualität, Sicherheit, den Wirkungsgrad und die Reinheit eines Produkts beeinflussen. Zudem sollte alles berücksichtigt werden, was den Compliance-Status des Auftragnehmers oder Kunden beeinflussen könnte.

Einer der am häufigsten übersehenen Abschnitte im FDA-Leitfaden ist der Definitionsabschnitt. Es ist entscheidend, dass alle die Bedeutung der Begriffe in der Qualitätsvereinbarung kennen – insbesondere bei Vertragsgeschäften mit Dienstleistern außerhalb der USA kann die Terminologie stark variieren. Berücksichtigen Sie Abkürzungen und definieren Sie die Dokumente – was der eine für ein Chargenprotokoll hält, ist für den anderen ein Datenblatt. Definieren Sie die „Unterauftragsvergabe“ und legen Sie fest, ob und wann diese akzeptabel ist.

Doch Sie sollen auch wissen, was nicht in eine Qualitätsvereinbarung hinein gehört. Bestimmte Punkte sollten niemals in einer Qualitätsvereinbarung auftauchen:

  • Allgemeine Geschäftsbedingungen,
  • Preisgestaltungs- und Preisgleitklauseln,
  • Prognosen,
  • Lieferbedingungen,
  • Vertraulichkeitsverpflichtungen und
  • Haftungsbeschränkungen.

Die oben genannten Punkte gehören in die Liefervereinbarung. Die Qualitätsvereinbarung ist ein separates Dokument, auf das höchstens in der Liefervereinbarung verwiesen werden kann. Qualitäts- und Liefervereinbarungen sind zwei völlig unterschiedliche Dokumente. Wenn diese in einem Dokument zusammengeführt werden, wird die Prüferliste auf beiden Seiten viele Personen enthalten, die weder Grund noch Zeit zur Prüfung von Fragen haben, die nichts mit ihrem Fachbereich zu tun haben.

Warum brauchen Sie eine Qualitätsvereinbarung? (Regulatorische Gründe)

Eine Qualitätsvereinbarung gibt genau an, was von beiden Parteien verlangt wird und wer für praktisch alle Aspekte des Projekts verantwortlich ist. Außerdem werden die spezifischen Kostenaspekte des Projekts festgelegt, was Zeit und Geld sparen kann.

Es gibt regulatorische Anforderungen für Qualitätsvereinbarungen. Obwohl sie aktuell nicht durch die US-GMPs für Arzneimittel gefordert sind, werden sie es wahrscheinlich schon bald sein. 2016 veröffentlichte die FDA den Leitfaden „Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements.“ Durch das Hinzufügen einer Verpflichtung für Qualitätsvereinbarungen zu 21 CFR 211 würden die US-GMPs an die EU-GMPs und an die ICH-Richtlinien angeglichen, welche die FDA bereits angenommen hat (siehe unten).

Qualtitätsvereinbarungen werden durch Verordnungen für medizinische Geräte gefordert, 21 CFR 820.50

Anfang 2013 wurde Kapitel 7 der EU-GMPs revidiert und in „Outsourced Activities“ umbenannt, um sie weiter an das ICH Q10 Pharmaceutical Quality System anzugleichen. Im Grundsatz von Kapitel 7 steht: „Jegliche vom GMP Guide abgedeckte Aktivität, die ausgelagert wird, ist angemessen zu definieren, zu vereinbaren und zu kontrollieren, um Missverständnisse zu vermeiden, welche zu einem Produkt oder zu einem Verfahren mit unzureichender Qualität führen könnten. Es musst ein schriftlicher Vertrag zwischen dem Auftraggeber und dem Auftragnehmer vorliegen, in dem die Pflichten beider Parteien klar angegeben werden. Das Qualitätsmanagement-System des Auftraggebers muss präzise die Methode angeben, mit der die qualifizierte Person, die jede Produktcharge für die Freigabe bestätigt, ihre Verantwortung vollumfänglich wahrnimmt.“

Weiter steht in Kapitel 7 „7.14: Zwischen dem Auftraggeber und dem Auftragnehmer sollte ein Vertrag aufgesetzt werden, in dem die jeweiligen Verpflichtungen der Parteien und Kommunikationsprozesse bezüglich der ausgelagerten Aktivitäten festgelegt werden. Technische Aspekte des Vertrags sind von qualifizierten Personen festzulegen, die entsprechende Kenntnisse der ausgelagerten Aktivitäten und der guten Herstellungspraxis haben. Sämtliche Vereinbarungen für ausgelagerte Aktivitäten müssen den geltenden Bestimmungen und der Vermarktungsfreigabe für das betreffende Produkt entsprechen und von beiden Parteien akzeptiert werden.“

Qualtitätsvereinbarungen werden auch in den ICH-Qualitätsunterlagen besprochen. In ICH Q7, 16.12 steht „Es sollte ein schriftlicher und gegenseitig akzeptierter Vertrag oder eine formelle Vereinbarung zwischen einem Unternehmen und seinen Auftragnehmern vorliegen, in dem detailliert die GMP-Pflichten definiert werden, darunter auch die Qualtitätsmaßnahmen jeder Partei.“

In ICH Q10, 2.7 heißt es zudem: „Das Arzneimittel-Qualitätssystem einschließlich der in diesem Abschnitt beschriebenen Führungspflichten erstreckt sich auf die Überwachung und Prüfung der ausgelagerten Aktivitäten ... Pflichten für die qualitätsbezogenen Aktivitäten des Auftraggebers und des Auftragnehmers sollten in einer schriftlichen Vereinbarung festgelegt werden.“

Warum brauchen Sie eine Qualitätsvereinbarung? (Tagesgeschäft)

Eines von vielen wichtigen Details einer Qualitätsvereinbarung ist das Zeitfenster. Wenn ein CMO eine Umschlagzeit von fünf Tagen für die Prüfung eines Master Batch Record (MBR) wünscht, mag das angemessen sein, weil keine Daten zu prüfen sind. Wenn der CMO jedoch fünf Tage Umschlagzeit für die Prüfung eines ausgeführten Produktions-Chargenprotokolls (BPR) wünscht, ist das in den meisten Fällen nicht angemessen. Es gibt einfach zu viele Daten zu prüfen, als dass diese Aufgabe in fünf Tagen zu bewerkstelligen wäre.

Ein weiteres Beispiel: Wenn in der Qualitätsvereinbarung „Chargenprotokoll-Prüfung, fünf Tage“ steht, fragen Sie nach. Ist ein MBR oder ein BPR gemeint? Sind es fünf Werktage oder fünf Kalendertage? Diese Details können einen großen Unterschied machen.

Wo braucht man Qualitätsvereinbarungen?

Es scheint das Missverständnis zu geben, dass Qualitätsvereinbarungen nur für CMOs nötig sind, die in verschiedenen regulatorischen Bereichen agieren. Das stimmt nicht: Jede vertragliche Auslagerungsvereinbarung sollte mit einer Qualitätsvereinbarung einhergehen, inklusive Abstimmungen zwischen verschiedenen Abteilungen eines Unternehmens und unabhängig vom geografischen Standort der Beteiligten.

Qualitätsvereinbarungen werden durch die EU und FDA explizit gefordert. Wenn Sie in einer anderen Region geschäftlich tätig sind, ist auch dort das Aufsetzen einer Qualitätsvereinbarung eine gute Idee, selbst wenn es keine regulatorische Verpflichtung dazu gibt.

Wann braucht man eine Qualitätsvereinbarung?

Die Qualitätsvereinbarung sollte vom CMO/Auftragnehmer und dem Kunden aufgesetzt und von beiden akzeptiert werden, bevor die Liefervereinbarung geschrieben wird. So werden alle gebührenpflichtigen Dienstleistungen und Kapazitätsbeschränkungen im Vorfeld definiert. Keine Vertragspartei sollte dabei etwas als selbstverständlich ansehen.

Ein formelles Firmenrichtliniendokument sollte genau die Arten von Anbietern und Dienstleistern angeben, die eine Qualitätsvereinbarung erfordern. Jedes Mal, wenn ein CMO/Auftragnehmer in Anspruch genommen wird, sollte eine Qualitätsvereinbarung vorliegen. Eine Qualitätsvereinbarung sollte mit allen Anbietern von kritischen Materialien geschlossen werden und wird auch für Lieferanten mit hohem Volumen empfohlen (bspw. Methylcellulose für Kapseln, Kolonnenharz etc.).

Wer sollte eine Qualitätsvereinbarung aufsetzen, prüfen und genehmigen?

Qualitätsvereinbarungen sollten auf Seiten beider Parteien durch die Qualitätssicherung (QA) aufgesetzt werden, wobei betroffenes Betriebspersonal z.B. in Herstellung und Labor hinzugezogen werden kann. Die Genehmigung sollte durch die QA- und Betriebsabteilungen der jeweiligen Partei erfolgen. Die Rechtsabteilung kann bei Bedarf an der Qualitätsvereinbarung beteiligt werden. Durch die Einbindung der Rechtsabteilung beim Aufsetzen kann gewährleistet werden, dass die Qualitätsvereinbarung und die Liefervereinbarung aufeinander abgestimmt sind. Allerdings kann sich dadurch die Fertigstellung der Qualitätsvereinbarung verzögern, falls die Rechtsabteilung unnötige Klauseln hinzufügen möchte, die nicht in die Qualitätsvereinbarung gehören.

Diejenigen, die den Inhalt der Qualitätsvereinbarung zur Ausführung ihrer Arbeit kennen müssen, sollten in die Prüfung der Vereinbarung eingebunden werden – dazu gehören Business Development, Projektleiter und Rechtsabteilung (um die Abstimmung mit der Liefervereinbarung zu gewährleisten).

Zusammengefasst: Qualitätsvereinbarungen können viel Zeit und Geld sparen, indem sie Missverständnisse zwischen Auftraggebern und Auftragnehmern vermeiden – aber nur, wenn sie pünktlich und gründlich aufgesetzt werden und die Anregungen aller betroffenen Betriebsbereiche berücksichtigen.


 

2018-bl-author-arvilla-tragArvilla Trag, RAC, Consultant bei BioProcess Technology Consultants, hat 27 Jahre Erfahrung bei der Entwicklung neuer Arzneimittel. Als Geschäftsführerin und Hauptberaterin von Midwest Consulting Services (MCS) von 1997 bis 2016 erstellte sie Dutzende INDs und mehrere Modul-3- und 2.3-Abschnitte für BLAs. Neben der Ausarbeitung detaillierter Einreichungen hat Trag über 250 CGMP Compliance-Audits bei Auftragsherstellern und Testlaboren sowie Gap-Analysen für Qualitätssysteme durchgeführt, Due-Diligence-Prüfungen für M&A vorgenommen und Qualitätshandbücher erarbeitet. Sie verfügt über Erfahrung mit vielen Produkttypen und war an über zwei Dutzend Entwicklungsprogrammen für verschiedene Produkte beteiligt, darunter monoklonale Antikörper, Impfstoffe, Kleinmoleküle und Kombinationsprodukte. Vor der Gründung von MCS arbeitete Trag von 1994 bis 1997 als Leiterin für regulatorische Angelegenheiten bei Biopure, wo sie den NADA CMC-Abschnitt für den hämoglobinbasierten Sauerstoffträger Oxyglobin erstellte. Vor Biopure war Trag Manager für regulatorische Angelegenheiten und Qualitätssicherung bei Virogenetics, einer Forschungs- und Entwicklungseinrichtung für Impfstoffe. Dort war sie für das Aufsetzen aller Einreichungen für die U.S. FDA CBER und CVM und für die USDA APHIS sowie für die Pflege der SOPs und Archive und den Kontakt zu lokalen Regulierungsbehörden verantwortlich. Vor Virogenetics war sie sechs Jahre als PTA beim NYSDOH Department of Neurotoxicology für Säugerzellkulturen, Primärgewebe sowie IEF und 2D-SDS-PAGE-Gels zuständig. Trag schloss ihren Bachelor in Biologie und Chemie am College of St. Rose in Albany, New York mit Magna Cum Laude ab und ist seit 1994 RAC-zertifiziert (Regulary Affairs Certified).



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